生物医药是目前国内外发展最为迅速的研究领域之一，新的技术新的研究成果层出不穷，而且呈现交叉化发展的趋势。为了帮助没有生物医药背景的投资人更好的理解相关产业，本系列小文将从学科知识到市场情况等进行简要叙述，旨在绘制一张“生物医药全景图”。此处，将从生物医药系列——抗体专题讲起，本文是抗体专题的第一部分，主要对抗体药物基本情况进行概述并介绍杂交瘤和单抗相关内容。

抗体药物是现代生物医药产业的主力军，其优势是特异性高，副作用小，是生物医药产业增长最快的细分领域。2016年全球抗体药物销售总额超1000亿美元，占全球生物药物市场的50%，2006-2016年CAGR达16.91%，显著高于全球医药行业约5%的增速。对于这样一个发展迅速且巨大的市场，我们有必要先了解清楚抗体到底是指什么？抗体是指机体的免疫系统在抗原刺激下，由B淋巴细胞或记忆细胞增殖分化成的浆细胞所产生的、可与相应抗原发生特异性结合的免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig），而每一个B细胞只能生产一种抗体，其分子量约为15万~90万Da。抗体主要分布在机体的血清中，也分布于组织液及外分泌液中，是重要的疾病防御物质。

早在1个世纪以前，医学家们就提出了基于抗体的疾病治疗，即血清治疗（serumtherapy）。这些来自于动物的多价抗血清是第一代抗体，虽然具有一定疗效，但由于异源性蛋白能引起较强的人体免疫反应的副作用限制了其应用。1975年，随着利用杂交瘤技术制备单克隆抗体的研究被提出，治疗性抗体有了重大突破，这便是第二代抗体。由于当时所采用的单抗均为鼠源性抗体，在人体内反复应用之后会引起人抗鼠抗体（human anti-mouse antibody，HAMA）反应，从而降低疗效，甚至可以引起过敏反应，这使得抗体药物在临床上未取得巨大成功。20世纪90年代前后，随着分子生物技术的发展，抗体工程技术的进步，逐渐发展了嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体等新一代抗体，抗体产业开始蓬勃发展，具有广阔的市场前景。

根据抗体结构的不同，抗体药物又可以分为裸抗体、抗体片段、抗体偶联物（ADC）、抗体融合蛋白4种类型。目前通过对抗体结构的改造，已发展出纳米单抗（Nanobody）、双特异性抗体（BsAb）等新型抗体。

目前临床上的治疗性抗体多为单克隆抗体（由一种抗原决定簇刺激机体，由一个B淋巴细胞（单克隆细胞）接受该抗原所产生的抗体）。单抗药物凭借其高靶向性可直达病变细胞，具有减少正常细胞受损、减少副作用的独特优势，广泛应用于诊断试剂、医学科研和临床治疗等场景。单抗可以通过淋巴细胞杂交瘤技术大量生产获得。B细胞是来源于骨髓的多能干细胞。在骨髓发育成熟的B细胞通过外周血迁出骨髓，进人脾脏和淋巴结，经抗原致敏后，会增殖分化为可合成和分泌抗体的浆细胞，从而发挥其体液免疫的功能。杂交瘤细胞是指体细胞同其亲本瘤细胞融合而成的杂交细胞。杂交瘤细胞一方面具有瘤细胞迅速无限制繁殖的特性，另一方面又承袭了免疫B细胞合成和分泌抗体的功能。经过连续两次以上的单细胞培养（又称克隆化）获得稳定的单克隆杂交瘤细胞株后，即可用体外培养或动物接种等方法生产大量的单抗。

    抗体具有重要而复杂的生理功能，是维持机体内环境稳定的主要分子。抗体的结构可分为可变区（V）和恒定区（C）两部分，V区内有一个高变区，是特异性结合相应抗原的片段（Fab）。图表三中画圈圈的部分是功能区，功能区是由Ig的肽链折叠而成的球状结构。抗体能实现1）中和作用防止抗原的有害影响；2）活化补体，中和多种毒素；3）激活巨噬细胞对有害抗原的吞食；4）启动抗体依赖性细胞（NK及中性粒细胞）介导的细胞毒性作用，破坏有害细胞和物质；5）介导超敏（IgE）、黏膜（IgA）免疫和抑制IgG介导的免疫应答等等功能。

单抗药物技术壁垒高，准入门槛高，要保证药物的安全性、有效性，必须具备专业的团队、掌握关键生产技术（如抗体人源化以及大规模发酵技术）、建立起质量控制系统，生产企业相对集中。从研发上来说，技术壁垒主要在于：靶点确定、抗体分子结构设计（大规模拟计算）；制备、筛选杂交瘤细胞；工程细胞系构建（生长能力强、表达水平高、遗传稳定）；抗体人源化（噬菌体展示技术，转基因技术）等。从生产上来说，高产出率（>5g/L）；细胞大规模培养；蛋白纯化；质控（糖基化修饰）等。随着人类后基因组学及代谢组学等的进步，越来越多的抗体药物新靶点逐渐被发现和研究，抗体市场还会继续的扩大。抗体将满足人们对于多种癌症、免疫系统、心血管系统、神经系统、类风湿、眼科、病毒、细菌等等领域的用药需求。

目前国内研发的热门靶点主要包括肿瘤坏死因子α（TNFα）、CD20、表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子（VEGF）、人表皮生长因子2（HER2）、PD1和PDL1等，是国际上使用最广泛，研究最深入的一类靶点。国内的抗体研究水平与国际上有一定差距，短期内很难依靠自身研发能力开发出新的抗体药物，同时从国内企业的临床申报情况来看，基本上都是生物类似药或新一代的Bio-better。未来随着单抗产业进一步快速发展（国家在生物制药领域出台了大量政策，支持研发投入和创新；海外人才持续归国），对单抗药疗效的进一步认识（国内处方用药结构改善），人口老龄化的加剧，疾病谱的变化，以及支付能力和意愿的提高（2017年新版医保目录首次纳入2个单抗药物，并且有6个单抗药物经谈判成功被纳入医保目录），单抗类药物将进一步提高渗透率，更好的满足患者的真实临床需求，市场前景广阔。未来看好1）已有品种上市并初步形成产业化和规模销售的企业；2）在重磅品种研发靠前，竞争格局好的生物类似物企业；3）在新靶点方向研发突出，创新能力优秀的企业。

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