本篇是抗体系列专题的完结篇，前面四篇就抗体市场、发展和技术等做了论述，本文就之前还没提到三个部分做一些补充，以图较为全面的介绍完抗体，帮助投资人了解些基础知识以便更好地评估抗体药物。

一、基于抗体的融合蛋白。作为第四代抗体的抗体片段（通过去除部分或全部Fc恒定区来制备）及其于具有不同效应功能的蛋白构建而成的重组融合蛋白是目前市场上比较主流的一类。抗体片段相对较小，能更快速地从机体清除，并具有很好的组织或肿瘤穿透性。例如，完整抗体IgG，其半衰期为3-4周，而scFv的血液清除率不到10小时，肾排泄时间为2-4小时。同时，我们也应该看到，这些抗体片段尽管保留了与抗原结合的能力，但是并不能诱导包括ADCC在内的效应功能，而ADCC是治疗性抗体发挥作用的一个重要的抗肿瘤机制。于是，通过基因工程技术将抗体片段与具有不同效应功能的蛋白分子，如细胞因子、毒素、酶等融合构建各种抗体融合蛋白，这样就兼顾了抗体的靶向作用与效应功能，使得效果更佳。

以细胞因子为例，细胞因子如IL-2、IL-12和GM-CSF为免疫调控剂，具有抗肿瘤效果并能够提高一些肿瘤的免疫原性。但是为了达到肿瘤微环境中能够活化免疫反应的浓度，细胞因子需要大剂量全身给药，这常常会造成心血管和呼吸系统的严重毒副作用。局部注射给药可减轻这些副作用，但由于肿瘤大小、定位以及细胞因子维持时间短等限制了其应用。更具现实意义的是通过用识别肿瘤相关抗原的抗体将细胞因子靶向输送到肿瘤微环境，从而使细胞因子局部浓度升髙而避免全身毒性。抗体分子的结构域构造特点使构建包含细胞因子与抗体或其片段的基因工程融合蛋白很容易。融合蛋白中细胞因子的半衰期增加并且由于抗体对肿瘤具有特异性，使得免疫刺激细胞因子定位在肿瘤微环境，因此避免了细胞因子大剂量全身给药而引起严重副作用。除了在肿瘤微环境中浓缩细胞因子，抗体-细胞因子融合蛋白也可增强抗体的直接抗肿瘤效果。基于抗体-细胞因子融合蛋白的方法有两个重要目标：增强抗体的抗肿瘤活性；诱导能够完全清除原位和/或转移肿瘤的再次体液和/或细胞免疫应答。

二、基于抗体的免疫毒素。免疫毒素是由单抗和毒素以化学方法相偶联或以基因工程技术融合构建的一类细胞毒药物。免疫毒素的抗体部分可结合靶细胞表面的特定受体并被内化进人细胞，然后通过毒素杀死靶细胞。毒素具有很强的酶学活性且抑制蛋白质合成这一细胞生长分裂的关键环节，因此对细胞的杀伤作用远大于小分子的常规化疗药物。免疫毒素融合蛋白的表达不能在真核细胞中进行，目前主要在大肠杆菌中表达。从具体的制备情况来看，单价抗体片段与细菌毒素构成的免疫毒素的制备以基因工程法为主，而以完整单抗分子为基础的免疫毒素则以化学方法偶联获得。免疫毒素主要用于治疗肿瘤、病毒感染以及免疫排斥反应性疾病，已在临床中有明显的疗效，是目前研究领域之一。

三、基于抗体与配体的药物。恶性肿瘤的发生是一个多因素、多基因、多环节的过程，多种信号途径参与其中，且各条信号通路之间往往存在着“互相对话”现象，协同作用共同导致细胞的癌变。当特异性配体与受体结合后，可引起受体发生同二聚化或异二聚化，激活其酪氨酸激酶活性，进而激活下游的一系列信号通路，最终促进细胞的增殖、存活、侵袭迁移以及促进肿瘤血管的生成。很多靶向性药物的有效率不够高，而且使用单一靶向药也存在明显的不良反应和耐药性问题。相对于单一靶向药物来说，双靶点或多靶点药物具有疗效更显著、作用更全面、副作用更小等特点。对于多因素、多基因疾病如肿瘤，以及影响多个组织或细胞的疾病如糖尿病等，有时使用单靶点药物进行治疗很难达到预期效果。随着系统生物学的出现和不断完善，双靶点和多靶点药物已成为药物研发领域一个热门的方向。

抗体药物自1986年第一个鼠源单抗药物上市以来，经历了多代的发展，目前已经成为现代生物医药的主流，与之相关的理论研究仍在不断创新，各种新型抗体药物研发成果或设想正陆续出来，抗体药物的创新将不断满足我们对疾病的治疗和预后生活质量提高需求的期待。

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