继4月13日对抗体药物基本技术进行介绍后，接下来谈谈抗体药物应用技术。

首先要谈到的是目前的研究热点之一抗体药物偶联物（ADC）。ADC是一种将具有高效细胞毒活性的药物通过化学、生物学等方法偶联到单抗上，利用抗体与抗原的特异性亲和作用，将连接的药物靶向输送至肿瘤细胞部位，以增强抗体治疗活性、提高细胞毒药物杀伤肿瘤细胞的靶向性，并降低其对正常组织毒副作用的新型主动靶向药物。

ADC的基本设计原理是当抗体与肿瘤细胞表面抗原结合或被肿瘤细胞内吞后，化疗药物在肿瘤细胞周围或肿瘤细胞内部以活性形式被释放并发挥杀伤肿瘤作用。影响ADC治疗效果的有抗体的选择、可偶联药物的选择、抗体-药物偶联策略的选择、ADC在人体内的代谢过程以及药动学参数的优化、ADC的不良反应等技术因素。用于ADC的制备主要有三个步骤：抗体结构修饰、药物结构修饰和抗体与药物偶联。用于偶联的linker可以改善ADC在血液循环中的稳定性、优化药动学特性、提高游离药物在肿瘤部位的有效释放。目前主要有化学裂解linker、酶裂解linker和非裂解linker三种，不同linker技术可以明显改变ADC的药效、特异性和安全性。可裂解的linker（酶裂解比化学裂解控释作用更好）具有对肿瘤细胞杀伤的旁观者效应和细胞外释放作用。非裂解linker必须经过抗体细胞内吞并被溶酶体降解，才能发挥生物活性，这能减少ADC偶联的高效细胞毒药物对非靶向组织的损伤。目前没有linker设计的通则，选择最佳偶联方式还需要针对不同抗体和药物进行linker的优化设计。

除ADC偶联技术外，ADC分离、纯化工艺同样是重要的技术环节，这对改善ADC产品的生产成本、质量控制等方面非常重要。分离、纯化的常规方法有凝胶色谱、亲和色谱、离子交换色谱和高效液相色谱（HPLC）等。HPLC作为ADC分离、纯化常用的方法，与其他分离、纯化手段联合使用，可明显提高纯品ADC制备的效率和质量。

ADC从血液循环再到肿瘤部位的过程中，要注意血液循环对ADC的影响、ADC与抗原的结合（偶联有细胞毒药物的抗体，其亲和力也会发生变化）、肿瘤细胞对ADC内吞（肿瘤细胞表面表达相关抗原数量有限，且肿瘤细胞对抗原-抗体复合物的内吞效率比较低，细胞毒药物要达到有效治疗浓度不易）、偶联的细胞毒药物要以活性形式有效释放、药物对肿瘤细胞的杀伤强度（通常ADC药物的细胞毒活性比传统的抗肿瘤药物高100~1000倍）等因素，因为这会影响ADC的最终药理作用。

目前ADC研发、生产的关键问题除了使用高活性细胞毒药物、稳定的交联技术、优化细胞毒药物连接数量、选择合适的肿瘤细胞抗原外，还应注意规模化生产ADC的质量控制。因为从规模化生产的角度来看，ADC的分子结构远比抗体或细胞毒药物复杂。

ADC疗效的显著提升是通过牺牲药品的均一性与稳定性实现的，现在比较成熟的两种偶联技术分别侧重均一性与稳定性。从ADC发展趋势看，一方面使用定向偶联技术可以使每个抗体上携带相同数目的药物分子数，得到均一的ADC药物，使得临床中能够更加稳定有效。另一方面抗体药物发展从单价药物向多价药物进行开发，期望能在一个抗体上偶联几种相互协同的小分子来提高药物的药效。

其次，单抗除了本身在治疗疾病方面具有重要意义，还可以标记上放射性核素应用于放射免疫显像和放射免疫治疗。放射性核素是指具有放射性和特定质量数、质子数和核能态的一类原子核素。医用放射性核素来源于回旋加速器、反应堆和核燃料等。放射免疫治疗通过使用单抗输送局部辐射的靶向核素来实现治疗。放射免疫核素的选择受肿瘤位置、大小、形态、生理和放射敏感性等因素的影响。影响肿瘤响应的重要变量包括输送到肿瘤的累积放射辐射剂量、剂量率、穿透力和放射敏感性等。应用于人体的标记单抗必须具有髙比活度和完整的生物活性。只有生物活性保持完好的抗体，其药动学特性和生物靶向性才够理想。标记单抗体放射性化学纯度要尽量高，否则未结合靶点的放射活性将对患者造成不必要的照射，同时降低了显像质量。对于散发和转移的肿瘤，放射免疫治疗是有效的武器。此外，微生物感染的细胞与宿主组织表达完全不同的微生物原和组织抗原，放射免疫治疗也可以非常特异性的应用于感染疾病。

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